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慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP)和多灶性运动神经病(multifocalmotorneuropathy，MMN)
体外系统人体芯片(Human-on-Chip)的先驱Hesperos公司，近日在《AdvancedTherapeutics》上，发表了一篇题为“自身免疫性脱髓鞘性神经病‘人体芯片’模型的典型补体通路抑制”的文章，该文章报道了一种基于细胞的“人体芯片(HoaC)”系统。再现了两种罕见的自身免疫性脱髓鞘性神经病的神经生理学特征，并显示该系统可用于评估新疗法，这些结果表明体外微物理系统(MPS)可缩小临床前模型与患者之间的差距。
全球约有多种罕见疾病，由于缺乏动物模型，目前只有约种正在积极研究治疗的药物。慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(Chronicinflammatorydemyelinatingpolyneuropathy，CIDP)和多灶性运动神经病(multifocalmotorneuropathy，MMN)是罕见的以肌无力为特征的自身免疫性神经病，往往导致患者行走困难和手功能受损。两者的特征都是免疫系统过度活跃，因自身抗体的产生降低了周围神经脱髓鞘和神经传导速度。尽管患者可接受IVIG和类固醇治疗，但对新型靶向治疗的需求仍非常巨大。部分原因是缺乏理想的动物模型和准确模拟人类疾病的有效的其他临床前模型。
《AdvancedTherapeutics》一文中，研究人员描述了外周运动神经元传导速度的HoaC模型。该系统由人诱导多能干细胞(iPSC)来源的运动神经元和人施旺细胞（humanSchwanncells.）组成。暴露于MMN和CIDP患者的血清后，可增加自身抗体的结合和激活典型的补体级联，这是免疫系统反应的关键部分。此外，患者介导的血清暴露降低了其功能模型中的传导速度和动作电位放电频率，再现了患者中观察到的临床特征。添加TNT(赛诺菲开发的一种抑制典型补体通路的抗体)挽救了神经元功能，恢复了自发频率和传导速度，这是赛诺菲用于IND申请的支持性数据。
来自杜克大学神经内科的研究合作者JeffreyGuptill指出，“该技术通过在人体中快速测试新疗法，证明临床前的概念验证，在加速罕见神经肌肉疾病的药物开发方面极具潜力。”
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脆性X综合征（FragileXSyndrome，FXS）
Lysogene是一家针对中枢神经系统（CNS）疾病的III期基因治疗平台公司，该公司前不久宣布，在EMBO分子医学杂志上发表了一篇同行评议文章，表明腺相关病毒（AAV）载体传递的二酰甘油激酶（DGKk）在小鼠疾病模型中实现了对脆性X综合征（fragileXsyndrome，FXS）的长期拯救。
FXS是一种由FMR1基因突变引起的罕见的遗传病，FMR1基因为脆性X智力低下蛋白（FMRP）的产生提供指令，这种蛋白质在发育突触中起着关键作用，突触是传递神经信号的神经细胞之间的连接。FMRP产生不足或中断会影响神经系统功能，导致患者出现认知和行为问题。据统计，每0到个男孩或者每个女孩中就有1人患病。
法国斯特拉斯堡IGBMC的HervéMoine博士的实验室发现，二酰甘油激酶kappa（DGKk）是皮质神经元中FMRP的主要mRNA靶点，也是脂质信号的主要调节器，在Fmr1-KO小鼠模型的大脑中缺少FMRP的情况下会下调；在Fmr1-KO小鼠中，通过AAV载体传递一种修饰FMRP非依赖形式的DGKk，可以纠正异常的脑二酰甘油/磷脂酸稳态和FXS相关的行为表型。这些数据表明，DGKk是FXS发病机制中的一个重要因素，并提供了临床前证据，证明其替代物可能是FXS的一种可行的治疗策略。
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杜氏肌营养不良症（DMD）
StealthBioTherapeutics是一家专注于发现、开发和商业化针对线粒体功能障碍相关疾病新疗法的临床阶段生物技术公司，该公司前不久宣布，美国食品和药物管理局（FDA）孤儿产品开发办公室已授予其用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）患者的elamipretide孤儿药资格认定。
DMD是一种X染色体连锁遗传疾病，由编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因突变引起。DMD是一种致命性肌膜不稳定疾病，其中抗肌萎缩蛋白的丢失和随后的线粒体功能障碍导致一系列症状，包括肌肉功能的进行性丧失。该疾病通常在儿童时期确诊，与进行性骨骼肌功能障碍相关，从儿童早期开始，到青春期早期逐渐丧失行走能力，在青春期晚期至成年早期丧失上肢功能，需要辅助通气。尽管DMD治疗方案最近取得了进展，包括几个PMO的有条件批准，但大多数患者在成年早期死于呼吸衰竭，更常见的是死于心力衰竭。PMO和PMO介导的抗肌萎缩蛋白的细胞摄取和保留被认为受到与DMD相关的线粒体功能障碍的限制。
该公司宣布，FDA神经科I部已批准其召开IND前会议的请求，以讨论与已批准的跳过外显子磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）治疗类别内的产品联合使用elamipretide的开发路径。该公司之前提供的数据表明，在X连锁肌营养不良（mdx）小鼠模型中，联合给药elamipretide和PMO可显著提高抗肌萎缩蛋白的表达水平。该公司此前还与FDA心脏病和肾脏病科举行过一次IND前会议，会上就elamipretide治疗DMD相关心肌病的潜在开发路径达成一致。
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亨廷顿舞蹈病患者(HD)
亨廷顿病是一种罕见的、致命的进行性运动障碍，影响全球约80,人，其中约,人携带有遗传风险的致病基因。药企Annexon报告了新药ANX在亨廷顿舞蹈病患者中的开放标签2期临床试验的有希望的最终数据。
Annexon解决亨廷顿舞蹈症(HD)的方法针对经典补体途径的起始分子C1q，以减缓或停止经典补体疾病。在HD等神经退行性疾病中，C1q通过激活和放大导致神经炎症、突触损伤和最终突触丢失的补体成分，错误地识别和标记正常大脑健康所必需的功能性突触。ANX旨在完全阻断C1q和整个经典补体途径，目的是保留功能性突触以减缓或停止神经退行性变。
最终数据显示，ANX治疗导致C1q在整个治疗期间和随访期间在血清和CSF中完全和持久地靶向参与。
参考文章：
1.HESPEROSSHOWSPOTENTIALFORINVITROAPPROACHTOREPLACECONVENTIONALANIMALEFFICACYSTUDIESFORRARENEUROMUSCULARDISORDERS
2.LysogenePublishesPositivePreliminaryPreclinicalResultsintheTreatmentofFragileXSyndrome
3.StealthBioTherapeuticsReceivesOrphanDrugDesignationfromFDAforElamipretideforTreatmentofDuchenneMuscularDystrophy
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