北京雀斑医院哪里好 http://pf.39.net/xwdt/210304/8713959.html在过去几十年间，临床上始终在不断探索治疗心衰的药物或器械治疗方式，同时也逐渐认识到准确监测各类心衰标志物（如：BNP、肌钙蛋白等）的重要临床意义。年2月17日，PriyaUmapathi等人于Circulation发表的一项最新临床研究借助于全新的小鼠模型，对心肌内O-GlcNAcylation水平与心力衰竭、心肌肥厚等心脏疾病的关联进行了深入探究，并指出降低过高的O-GlcNAcylation水平或成为心衰治疗的新方向。（点击文末“阅读原文”，即可下载原文PDF）
心肌内O-GlcNAcylation水平的升高会否影响心肌健康？
蛋白质O-连接的β-N-乙酰基葡糖胺（O-GlcNAc）修饰（O-GlcNAcylation）是一种蛋白质翻译后修饰，并充当了细胞应激的“代谢变阻器（MetabolicRheostat）”。O-GlcNAcylation的总水平除受O-GlcNAc转移酶（OGT）和O-GlcNAcase（OGA）这两种酶的净活性影响，还取决于营养和代谢通量。
既往研究提示，衰竭心肌（FailingMyocardium）存在O-GlcNAcylation水平增加的特征，但目前尚不可知O-GlcNAcylation水平过度增加是否会引起心肌病和心力衰竭。为深入探究这一问题，研究人员构建了两种全新的O-糖基化糖基转移酶（OGT）和O-糖基化糖苷酶（OGA）心肌过表达的转基因小鼠模型，以独立于病理应激的方式来调控O-GlcNAcylation水平。
OGA过表达增强了心脏对压力超负荷所引起的病理应激的抵抗能力
OGT过表达的转基因小鼠心脏表现出了O-GlcNAcylation水平升高，并逐渐发展出现严重的扩张型心肌病、室性心律失常，最终过早死亡；相反地，OGA过表达的转基因小鼠心脏中O-GlcNAcylation水平较低，心脏功能水平与野生型同窝对照组相同，且在第一年内无过早死亡的表现。此外，动物模型显示，相较于野生型对照组，OGA过表达的转基因小鼠具有明显的收缩功能障碍保护、左心室后壁更薄，对压力超负荷引起的病理应激具有抵抗力，应激后心肌的O-GlcNAcylation水平降低、病理性心肌肥厚减少（图1）。
图1.靶向心肌的OGA过表达可防止经主动脉束带（TAB）手术后左心室肥大和收缩功能障碍
另外，即便心肌OGT水平持续升高，但将OGT过表达和OGA过表达的转基因小鼠杂交后，却可以有效避免心肌病和过早死亡（图2）。转录组学和功能学研究表明，OGT过表达的转基因小鼠心脏中的线粒体能量代谢功能遭到破坏，线粒体复合物I活性受损；然而，通过与OGT过表达的转基因小鼠杂交，其复合物I的活性得以恢复，这也表明了复合物I在O-GlcNAc介导的心脏病理学中具有重要的影响作用。
图2.OGATG杂交挽救OGTTG心肌病和过早死亡
总结
综合而言，即便在没有高血糖、糖尿病或代谢性疾病的情况下，长期、过度的O-GlcNAcylation暴露也足以引起扩张型心肌病和过早死亡，而O-GlcNAcylation水平过高至少部分程度上是由心肌能量不足所引起的；心肌对于OGA活性增强的耐受性良好，而O-GlcNAcylation水平降低则有助于抵抗压力超负荷引起的病理重构和心衰；这些发现亦表明，预防或逆转过度的心肌O-GlcNAcylation未来可能会成为一种全新的治疗心肌病和心力衰竭的有效策略。
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