北京皮炎哪家医院好 http://m.39.net/pf/a_6171978.html生物材料学术奇物论联合纳米人编辑部对内外重要科研团队的代表性成果进行了梳理，今天，我们要介绍的是中国科学院院士，发展中国家科学院院士，国家纳米科学中心赵宇亮研究员课题组。赵宇亮研究员主要从事纳米生物效应分析与安全性研究，长期致力于推动纳米科学与生物医学交叉的科学前沿领域在我国的起步、形成和发展。创建了我国第一个纳米生物效应与安全性实验室；年领衔11个国家的科学家编著了纳米*理学领域的世界第一本教科书《Nanotoxicology》；年创建中国*理学会“纳米*理学”专业委员会、年创建中国要学会“纳米药物”专业委员会等。赵宇亮研究员将放射化学原理发展到体外与体内超微量纳米颗粒的定量方法学研究，揭示了多种无机纳米材料、碳纳米材料的体内分布图谱，生物学效应规律，结构-效应关系，及其化学机制，在纳米安全性和纳米药物领域做出了重要创新性贡献。下面对赵宇亮院士课题组年的部分研究成果进行汇总，供大家学习交流。以下分两部分展开：Part1.纳米药物Part2.纳米*理学一、纳米药物1.NatureBiomed.Eng.：双管齐下，有望突破肿瘤治疗20多年研究瓶颈！靶向促凝血剂诱导的肿瘤血管选择性血栓闭塞是肿瘤治疗的一个重要研究方向。对于急性血管事件，强烈的治疗效果通常发生在几个小时内，导致治疗时间比大多数其他疗法短得多。促凝血剂靶向肿瘤血管也可广泛应用于治疗多种癌症，因为肿瘤供血血管通常具有相似的特征。此外，促凝血治疗不太可能引起耐药性（目前临床癌症治疗面临的最大挑战之一）。肿瘤特异性靶向凝血诱导蛋白组织因子（tTF）的胞外结构域，是血液凝固的主要起始因子，已通过配体工程实现靶向多种肿瘤血管标志物。然而，虽然以肿瘤血管为靶点的功能性tTF在动物模型中已被报道能迅速诱导血栓形成，但临床上仍缺乏成功的应用。肿瘤治疗需要有效，安全地梗塞肿瘤血管的新策略。与tTF不同，凝血酶能够通过直接激活血小板并在没有其他辅助因子的情况下将循环的纤维蛋白原转化为纤维蛋白而立即诱导血栓形成。因此，凝血酶应产生更有效和局部的闭塞作用，但肿瘤会复发。另外，肿瘤血管靶向/阻断与细胞*性药物的结合可以更有效地抑制肿瘤的生长。但是，在先前的研究中，这两种药物是依序给药的；这需要仔细选择剂量和给药计划，因为次优的给药和计划可能导致两种疗法彼此相对。成果简介：有鉴于此，国家纳米科学中心聂广*研究员、赵宇亮院士、吴雁研究员等人开发了一种将凝血酶和化疗药物阿霉素（Dox）整合到单个纳米载体中以同时杀死肿瘤的药物共递送纳米系统。与两种药物的顺序给药相反，研究人员假设这样的纳米系统将通过同时影响肿瘤活力的两个独立方面（即肿瘤血液供应和癌细胞增殖）来引发协同效应，从而避免了与两种单独给药的次优给药和调度相关的问题。为了开发更经济可行的纳米载体，从而促进将血管阻断疗法转化为临床实践，研究人员选择了高分子大分子壳聚糖，由于其生物相容性和生物可降解性，被认为是一种可行的药物材料，作为本研究中构建药物共载纳米系统的基石。整体思路：采用离子凝胶法成功制备了壳聚糖基高分子纳米粒（NPs），该纳米粒对Dox（约17%）和人凝血酶（约78％）具有较高的包封率。将具有CREKA序列的肿瘤归巢五肽移植到NPs表面，产生具有活性肿瘤组织靶向能力的NPs。CREKA肽能够特异性地识别纤维蛋白-纤维连接蛋白复合物（肿瘤血管壁和肿瘤基质中独特地过度表达）。由此产生的NPs在肿瘤部位表现出凝血酶的受控释放，局部引发肿瘤内血栓形成，从而剥夺了肿瘤的营养，同时积累了Dox，通过肿瘤内扩散杀死肿瘤细胞，包括位于肿瘤边缘的细胞。整体示意图选择性靶向性研究人员通过体内荧光成像评价纳米载体的肿瘤靶向性和药代动力学，结果表明，NPs在注射后主要被肝脏捕获/清除，并通过肾脏迅速排泄，而靶向颗粒也显示出相当大的肿瘤积累，而且相对于游离的Dox，Th-Dox-NP半衰期得以延长，其导致心脏组织中Dox浓度显着降低（2.8倍）。这一发现是值得注意的，因为心肌病是游离Dox化疗的剂量限制性副作用。Dox在肿瘤组织中积累的增加和心脏暴露的减少表明，Th-NP的封装提高了Dox的治疗功效。图
肿瘤靶向性和药代动力学血栓形成为了确定肿瘤中Th-Dox-NP的积累是否可以诱导血栓形成，研究人员用单尾静脉注射Th-Dox-NPs（约2.30U凝血酶）对皮下接种MDA-MB-乳腺肿瘤的小鼠进行了治疗。注射后八小时，与对照组相比，肿瘤更明显地被擦伤和变黑，表明由于血管破裂而积聚了血液。且其他器官均无明显的可见的血块，这表明Th-Dox-NP对肿瘤血管阻断的高度选择性。此外，Th-Dox-NP注射后72小时凋亡率达到92％。图
th-Dox-NPs诱导血栓形成及肿瘤细胞凋亡联合治疗效率大大提高在抗肿瘤实验中，接受Th-Dox-NPs的小鼠的中位生存期提高了45.0d，超过接受Th-NPs的小鼠35.0d和接受Dox-NPs的28.0d。重要的是，肿瘤的完全消退仅限于Th-Dox-NP组，其中80％的消退肿瘤没有再生长，表明联合治疗的效率大大提高。此外，在小鼠和兔子的肝癌模型中，表明了这种组合策略适用于广泛的血管化肿瘤。长期安全性在整个治疗实验中，未在小鼠中观察到发病率或死亡率，这表明在目前的实验条件下，Th-Dox-NPs不会引起严重的急性*性。在动态高分辨率脑血流成像和各组织凝血情况等试验中，均无造成明显损伤。这些数据表明在目前的治疗条件下Th-Dox-NP的长期安全性。总结与展望：这项研究为基于凝血的肿瘤治疗的进一步发展打开了一扇门，尽管在该领域进行了超过二十年的研究，但在该学科中几乎没有令人鼓舞的进展。因此，研究人员着手将阻断剂与其他细胞*性药物结合起来，以对肿瘤治疗和动物生存产生更持久的影响。为了实现这一目标，本文探索了通过将两种药物整合到一种可生物降解的纳米载体中来运送具有化学治疗作用的血管闭塞剂的可行性，在这种载体中，壳聚糖NP可以有效制备并易于修饰以用于药物递送，并降解为水和二氧化碳。与现有的联合治疗策略（依次使用阻断剂和细胞*性药物）相比，该策略由于同时攻击肿瘤的两个不同方面（血液供应和癌细胞增殖）而更有可能产生协同效益。通过选择性地将凝血酶和化疗性Dox共同递送到具有主动肿瘤靶向机制的肿瘤中来实现这一目标。且这种方法还规避了优化连续给药治疗剂的剂量和时间安排的挑战。参考文献：Li,S.,etal.Combinationoftumour-infarctiontherapyandchemotherapyviatheco-deliveryofdoxorubicinandthrombinencapsulatedintumour-targetednanoparticles.NatBiomedEng().
